Oamenii de știință descoperă un „comutator molecular” care alimentează inflamația cerebrală în Alzheimer
Un nou factor declanșator identificat al inflamației cerebrale ar putea oferi o nouă țintă pentru încetinirea progresiei bolii Alzheimer. Creierul are un sistem imunitar înnăscut care identifică amenințările și reacționează la ele. Potrivit scitechdaily.com, în cazul bolii Alzheimer, dovezile crescânde arată că acest sistem devine persistent suprasolicitat.
👉 Descoperirea modificării chimice a proteinei STING în Alzheimer
Rezultatul este inflamația cronică care dăunează conexiunilor dintre celulele cerebrale. Într-un studiu preclinic folosind celule cerebrale umane afectate de Alzheimer, cercetătorii de la Scripps Research au identificat un declanșator molecular din spatele acestui proces. Descoperirea indică o potențială țintă pentru medicamente care ar putea ajuta la controlul inflamației dăunătoare. Studiul, publicat în revista Cell Chemical Biology, se concentrează pe o proteină numită STING. În condiții normale, STING funcționează ca parte a rețelei de avertizare timpurie a sistemului imunitar. Cu toate acestea, în creierul persoanelor cu Alzheimer, cercetătorii au descoperit că STING suferă o modificare chimică numită S-nitrozilare (sau SNO, o reacție implicând sulf, oxigen și azot). Această modificare determină proteina să intre într-o stare de suprasolicitare.
Când cercetătorii au blocat această modificare într-un model de șoarece, inflamația cerebrală a fost redusă. „Aceasta este o nouă și importantă țintă terapeutică pentru boala Alzheimer”, spune autorul senior Stuart Lipton, președinte al Fundației Step Family la Scripps Research și neurolog clinician. „Este încântător să vedem că blocarea acestui comutator la șoareci reduce inflamația și protejează conexiunile neuronale care sunt pierdute în Alzheimer, mai ales pentru că am descoperit că aceeași cale este activată în mostrele de creier uman afectate de Alzheimer și în modelele derivate din celulele stem umane.”
👉 Importanța cisteinei 148 în reglarea inflamației cerebrale
Acum peste 30 de ani, Lipton, care de asemenea co-dirijează Centrul pentru Medicamente Noi în Neurodegenerare la Scripps Research, a descris pentru prima dată S-nitrozilarea. În acest proces, o moleculă legată de oxidul nitric (NO) se atașează de un aminoacid cisteină în proteine, formând „SNO” și modificând comportamentul proteinelor. Laboratorul său a arătat ulterior că SNO poate fi declanșată de îmbătrânire, inflamație și expuneri de mediu, cum ar fi poluarea aerului și fumul de incendii forestiere. Aceste modificări pot perturba multe proteine din corp. Acest efect extins, denumit „SNO-STORM”, a fost legat de boli precum cancerul, boala Parkinson și Alzheimer.
În noul studiu, cercetătorii au analizat mai îndeaproape STING, care a fost deja asociată cu inflamația legată de Alzheimer. Echipa lui Lipton, condusă de cercetătorul postdoctoral Lauren Carnevale, a colaborat cu profesorul John Yates III, expert în spectrometrie de masă. Aceștia au identificat locația exactă unde are loc S-nitrozilarea pe STING, concentrându-se asupra unui singur aminoacid cunoscut sub numele de cisteină 148. Când acest site este modificat, STING formează grupuri și activează semnale inflamatorii. Niveluri crescute ale acestei forme modificate, numită SNO-STING, au fost detectate în țesutul cerebral post-mortem al pacienților cu Alzheimer, în celule imune cerebrale umane cultivate în laborator expuse la proteinele Alzheimer și în șoarecii cu boala. Experimente suplimentare au dezvăluit că aglomerările de proteine caracteristice Alzheimer, inclusiv cleștii de amiloid-beta și alfa-sinucleină, pot declanșa direct S-nitrozilarea STING. Acest lucru sugerează un ciclu de feedback. Accumularea de proteine, împreună cu îmbătrânirea și stresul de mediu, poate aprinde inflamația care produce oxid nitric. Aceasta, la rândul său, modifică STING și amplifică și mai mult inflamația.
Pentru a testa acest mecanism, echipa a creat o variantă de STING care nu are cisteină 148, împiedicând pasul de S-nitrozilare. Când a fost introdusă într-un model de șoarece cu Alzheimer, această proteină modificată a redus semnificativ inflamația în celulele imune cerebrale. Importantly, aceasta a păstrat de asemenea sinapsele, conexiunile dintre celulele nervoase esențiale pentru memorie și gândire. Pierderea sinapselor este strâns legată de declinul cognitiv în demență, astfel încât protejarea acestora este un obiectiv cheie în cercetarea Alzheimer. „Ceea ce face această țintă deosebit de promițătoare este că putem calma suprasolicitarea patologică a STING fără a opri răspunsul imunitar normal”, spune Lipton. „Trebuie să aveți în continuare STING pentru a vă proteja de infecții, iar când vizăm cisteina 148, nu blocăm întreaga moleculă; doar prevenim STING-ul să devină suprasolicitat.” Echipa lui Lipton dezvoltă acum molecule mici concepute pentru a bloca cisteina 148, având planuri de a le testa în viitoare studii preclinice.
Referință: „Reglarea redox a căilor neuroinflamatorii contribuie la daunele din creierul bolii Alzheimer” de Lauren N. Carnevale, Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, John R. Yates și Stuart A. Lipton, 23 aprilie 2026, Cell Chemical Biology. DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017
